多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是惡性漿細(xì)胞腫瘤。漿細(xì)胞是B淋巴細(xì)胞發(fā)育到終功能階段的細(xì)胞，骨髓中的漿細(xì)胞發(fā)生惡變即可形成多發(fā)性骨髓瘤。也稱為漿細(xì)胞骨髓瘤/漿細(xì)胞瘤。其特征是骨髓漿細(xì)胞異常增生伴有單克隆免疫球蛋白或輕鏈（M蛋白）過度生成，極少數(shù)患者可以是不產(chǎn)生M蛋白的不分泌型多發(fā)性骨髓瘤。多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率估計(jì)為2～3/10萬，男女比例為1.6：1，大多患者年齡＞40歲。多發(fā)性骨髓瘤的病因未明，可能與射線和化學(xué)物質(zhì)等有關(guān)。 多發(fā)性骨髓瘤起病緩慢，早期無明顯癥狀，容易被誤診。

多發(fā)性骨髓瘤的臨床表現(xiàn)多樣，主要有貧血、感染、出血、骨痛、病理性骨折、腎功能不全、神經(jīng)癥狀、高鈣血癥、淀粉樣變等。1.貧血和出血貧血較常見，多為首發(fā)癥狀，早期貧血輕，后期貧血嚴(yán)重。晚期可出現(xiàn)血小板減少，導(dǎo)致皮膚黏膜出血，嚴(yán)重者可致內(nèi)臟及顱內(nèi)出血。2.骨痛、病理性骨折骨髓瘤細(xì)胞分泌破骨細(xì)胞活性因子而激活破骨細(xì)胞，使骨質(zhì)溶解、破壞，骨痛是常見的癥狀，多為腰骶、胸骨、肋骨疼痛。由于瘤細(xì)胞對(duì)骨質(zhì)破壞，會(huì)造成骨骼局灶性空洞形成，在X線平片上出現(xiàn)典型的“蟲噬樣”改變，嚴(yán)重者會(huì)引起病理性骨折，可多處骨折同時(shí)存在。3.腎臟病變由于瘤細(xì)胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，會(huì)導(dǎo)致腎臟濾過功能受損或者腎小管堵塞，大多數(shù)患者尿常規(guī)檢查有蛋白、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、管型，出現(xiàn)慢性腎功能衰竭、高磷酸血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥，可形成尿酸結(jié)石。也可出現(xiàn)肝、脾腫大、頸部淋巴結(jié)腫大等。器官腫大或者異常腫物需要考慮髓外漿細(xì)胞瘤或者淀粉樣變。4.神經(jīng)系統(tǒng)癥狀髓外漿細(xì)胞瘤累及神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)肢體癱瘓、嗜睡、昏迷、復(fù)視、失明、視力減退。5.高黏滯綜合征可發(fā)生頭暈、眼花、視力障礙，并可突發(fā)暈厥、意識(shí)障礙。

典型的多發(fā)性骨髓瘤患者診斷并不困難，所有患者的初始診斷檢查應(yīng)包括病史、體格檢查以及以下血液化驗(yàn)及檢查：血液檢查：血常規(guī)、肝腎功能(包括白蛋白、乳酸脫氫酶)、電解質(zhì)(包括鈣離子)、凝血功能、血清蛋白電泳(包括M蛋白含量)、免疫固定電泳(在輕鏈型加做IgD)、β2微球蛋白(β2-MG)、C反應(yīng)蛋白、外周血涂片(漿細(xì)胞百分?jǐn)?shù))、血清免疫球蛋白定量(包括輕鏈)、 血清游離輕鏈(sFLC)BUN和肌酐升高提示腎功能減退，而LDH水平有助于評(píng)估腫瘤細(xì)胞負(fù)荷。β2微球蛋白水平可反映腫塊的情況，現(xiàn)在被認(rèn)為是評(píng)估腫瘤負(fù)荷的標(biāo)準(zhǔn)指標(biāo)。血清蛋白電泳可檢測(cè)血清中的單克隆蛋白（M蛋白）成分。免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）的定量水平、血清蛋白電泳（SPEP）、血清免疫固定電泳（SIFE）以及輕鏈定量，可以明確具體的異?？贵w類型，以助多發(fā)性骨髓瘤的診斷及分型。通過對(duì)不同蛋白的含量和比例評(píng)估，尤其是M蛋白，可幫助追蹤多發(fā)性骨髓瘤的進(jìn)展情況和治療反應(yīng)。心功能不全及懷疑合并心臟淀粉樣變性或者輕鏈沉積病患者，檢測(cè)心肌酶譜、肌鈣蛋白、B型利鈉肽(BNP)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)等。尿液檢查：尿常規(guī)、蛋白電泳、尿免疫固定電泳、尿輕鏈定量、24h尿蛋白定量。骨髓檢查：骨髓細(xì)胞學(xué)涂片分類、骨髓活檢＋免疫組化、染色體、流式細(xì)胞術(shù)、多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)FISH檢測(cè)，檢測(cè)位點(diǎn)建議包括：IgH易位、17p-(p53缺失)、13q14缺失、1q21擴(kuò)增；若FISH檢測(cè)IgH易位陽性，則進(jìn)一步檢測(cè)t(4；14)、t(11；14)、t(14；16)、t(14；20)等。影像學(xué)檢查：全身X線平片(包括頭顱、骨盆、股骨、肱骨、胸椎、腰椎、頸椎)，或CT(局部或全身低劑量)/MRI(全身或局部包括頸椎、胸椎、腰骶椎、頭顱)、PET-CT。其他檢查：胸部CT、心電圖、腹部B超，懷疑淀粉樣變性者，需行腹壁皮下脂肪或受累器官活檢，并行剛果紅染色。懷疑心功能不全及懷疑合并心臟淀粉樣變性者，需行超聲心動(dòng)圖檢查。

診斷標(biāo)準(zhǔn)參考美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)及國(guó)際骨髓瘤工作組(IMWG)的指南，診斷無癥狀骨髓瘤(冒煙型骨髓瘤)和有癥狀骨髓瘤(活動(dòng)性骨髓瘤)的標(biāo)準(zhǔn)。無癥狀骨髓瘤(冒煙型骨髓瘤)診斷標(biāo)準(zhǔn)(需滿足第3條＋第1條/第2條)1.血清單克隆M蛋白≥30g/L，或24h尿輕鏈≥0.5g；2.骨髓單克隆漿細(xì)胞比例10%～60%；3.無相關(guān)器官及組織損害(無SLiM、CRAB等終末器官損害表現(xiàn))。有癥狀(活動(dòng)性)多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)(需滿足第1條及第2條，加上第3條中任何1項(xiàng))1.骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥10%和/或組織活檢證明有漿細(xì)胞瘤；2.血清和/或尿出現(xiàn)單克隆M蛋白；3.骨髓瘤引起的相關(guān)表現(xiàn)　(1)靶器官損害表現(xiàn)(CRAB)　 ?[C]校正血清鈣>2.75mmol/L；  ?[R]腎功能損害(肌酐清除率<40>177μmol/L)；  ?[A]貧血(血紅蛋白低于正常下限20g/L或<100g/L)；  ?[B]溶骨性破壞，通過影像學(xué)檢查(X線片、CT或PET-CT)顯示1處或多處溶骨性病變。 (2)無靶器官損害表現(xiàn)，但出現(xiàn)以下1項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)異常(SLiM)  ?[S]骨髓單克隆漿細(xì)胞比例≥60%；  ?[Li]受累/非受累血清游離輕鏈比≥100；  ?[M]MRI檢查出現(xiàn)>1處5mm以上局灶性骨質(zhì)破壞。分型依照異常的免疫球蛋白類型分為：IgG型、IgA型、IgD型、IgM型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。進(jìn)一步可根據(jù)輕鏈類型分為κ型和λ型。

MM如何治療？1.治療原則1）對(duì)有癥狀的MM應(yīng)采用系統(tǒng)治療，包括誘導(dǎo)、鞏固治療（含干細(xì)胞移植）及維持治療，達(dá)到SD及以上療效時(shí)可用原方案繼續(xù)治療，直到獲得大程度緩解；不建議在治療有效患者變更治療方案；未獲得MR的患者應(yīng)變更治療方案。2）對(duì)適合自體移植的患者，應(yīng)盡量采用含新藥的誘導(dǎo)治療＋干細(xì)胞移植；誘導(dǎo)治療中避免使用干細(xì)胞毒性藥物（避免使用烷化劑以及亞硝脲類藥物，來那度胺使用不超過4個(gè)周期）。3）所有適合臨床試驗(yàn)的患者，可考慮進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2.有癥狀骨髓瘤的初始治療：（1）誘導(dǎo)治療：患者的年齡（原則上≤65歲）、體能及共存疾病狀況決定其是否適合行自體造血干細(xì)胞移植。移植候選患者誘導(dǎo)治療不宜長(zhǎng)于4～6個(gè)療程，以免損傷造血干細(xì)胞并影響其干細(xì)胞動(dòng)員采集，硼替佐米皮下使用可減少周圍神經(jīng)病變發(fā)生率。（2）自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）：腎功能不全及老年并非移植禁忌證。相比于晚期移植，早期移植者無事件生存期更長(zhǎng)。對(duì)于原發(fā)耐藥患者，ASCT可作為挽救治療措施。對(duì)于移植候選者，建議采集足夠2次移植所需的干細(xì)胞量。若首次移植后獲得CR或VGPR，則暫不考慮第2次移植；若首次移植后未達(dá)VGPR，可序貫行第2次移植。第2次移植一般在首次移植后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行。（3）鞏固治療：為進(jìn)一步提高療效反應(yīng)深度，以強(qiáng)化疾病控制，對(duì)于誘導(dǎo)治療或ASCT后獲大療效的患者，可采用原誘導(dǎo)方案短期鞏固治療2～4個(gè)療程。（4）維持治療：長(zhǎng)期維持治療通過延長(zhǎng)療效反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間與無進(jìn)展生存期，終可改善患者總生存?？蛇x用來那度胺或沙利度胺單藥、硼替佐米聯(lián)合沙利度胺或潑尼松。（5）支持治療：①骨病的治療：口服或靜脈使用雙膦酸鹽：包括氯屈膦酸、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸。雙膦酸鹽適用于所有活動(dòng)性MM患者。無癥狀性骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽，除非進(jìn)行臨床試驗(yàn)。靜脈使用雙膦酸鹽建議MM診斷后前2年每月1次，2年之后每3個(gè)月1次?？诜p膦酸鹽可以長(zhǎng)期使用。使用前后注意監(jiān)測(cè)腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。雙膦酸鹽使用前應(yīng)該進(jìn)行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。有病理性骨折、脊柱骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者可行外科手術(shù)治療；低劑量放療（10～30Gy）可以作為姑息治療，用于不能控制的疼痛、即將發(fā)生的病理性骨折或即將發(fā)生的脊髓壓迫；在干細(xì)胞采集前，避免全身放療。②高鈣血癥：水化、堿化、利尿，如患者尿量正常，則日補(bǔ)液2000～3000ml；保持尿量>1500ml/d；使用雙膦酸鹽和/或降鈣素。③腎功能不全：水化、利尿，減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；避免使用非甾體消炎藥（NSAIDs）；避免使用靜脈造影劑；注意監(jiān)測(cè)腎功能。④貧血：可考慮使用促紅細(xì)胞生成素治療。⑤感染：如反復(fù)發(fā)生感染或出現(xiàn)威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應(yīng)考慮預(yù)防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染。⑥凝血/血栓：對(duì)接受以沙利度胺或來那度胺為基礎(chǔ)的方案的患者，建議預(yù)防性抗凝治療。⑦高黏滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高黏滯血癥患者的輔助治療。