重磅！陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)在BLOOD期刊發(fā)表白血病融合基因和急性早幼粒細(xì)胞白血病重要研究進(jìn)展

2024年7月24日，血液學(xué)國(guó)際權(quán)威期刊 Blood 在線發(fā)表了一項(xiàng)陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的多中心合作的研究論文：Critical Role of Tripartite Fusion and LBD Truncation in Certain RARA- and all RARG-Related Atypical APL。

該論文同時(shí)報(bào)道了多項(xiàng)國(guó)際原創(chuàng)的新發(fā)現(xiàn)

01首次報(bào)道病理性的三段式融合基因

融合基因是導(dǎo)致白血病發(fā)生的最重要的基因異常類型，也是目前最重要的指導(dǎo)白血病診斷和治療的基因指標(biāo)。目前已報(bào)道近千種白血病相關(guān)的融合基因，如BCR::ABL1和PML::RARA，都報(bào)道為兩段式融合基因。本研究首次報(bào)道三段式融合基因的存在，提示白血病中的病理性融合基因可能有更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)形式。

02首次描繪了不典型早幼粒細(xì)胞白血病（aAPL）中三段式RARA和RARG融合基因圖譜

之前在PML::RARA融合基因陰性的不典型APL中已報(bào)道29種其他類型的X::RARA/RARG融合基因，并且均報(bào)道為兩段式融合。本研究通過(guò)對(duì)來(lái)自全國(guó)多中心的48個(gè)aAPL病例的分析，首次系統(tǒng)確認(rèn)了近半數(shù)X::RARA和全部X::RARG融合基因?qū)嶋H上是以X::RAR::X/Y形式的三段式融合存在，描繪了既具有相似特征又有顯著不同點(diǎn)的RARA-APL和RARG-APL中的融合基因圖譜。之前的研究都僅揭示了維甲酸受體基因（RAR；包括RARA和RARG） 5’ 端的融合事件（即X::RAR），而未能有效鑒定同時(shí)存在的RAR 3’ 端的融合（即RAR::X/Y），從而導(dǎo)致對(duì)這些三段式融合基因的不完全鑒定。

03從蛋白結(jié)構(gòu)層面解析了長(zhǎng)期被忽略的RARA和RARG 3’ 端融合事件在導(dǎo)致APL發(fā)病和對(duì)ATRA治療無(wú)反應(yīng)中的關(guān)鍵作用

由于aAPL病例表現(xiàn)為與PML::RARA陽(yáng)性的APL相似的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查特征，并且都累及RARA/RARG基因，因此臨床都經(jīng)驗(yàn)型用含ATRA的方案治療。但既往的研究中已觀察到一些疑點(diǎn)和困惑：部分X::RARA陽(yáng)性的病例對(duì)ATRA治療敏感，而部分病例耐藥；所有的X::RARG陽(yáng)性的病例都對(duì)ATRA耐藥，但十多年來(lái)，多個(gè)中心對(duì)X::RARG融合基因的實(shí)驗(yàn)室研究中，均觀察到體外模擬的X::RARG融合基因?qū)?/span>ATRA治療超敏感的與臨床相悖的現(xiàn)象。

本研究從蛋白結(jié)構(gòu)生物學(xué)層面明確了長(zhǎng)期被忽略的RARA和RARG 3’ 端融合事件在導(dǎo)致APL發(fā)病和對(duì)ATRA治療無(wú)反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，為這些疑點(diǎn)和困惑給出了明確的答案。并且從機(jī)制方面明確了三段式RAR融合陽(yáng)性的aAPL病例均失去對(duì)ATRA治療反應(yīng)的機(jī)會(huì)，不再建議采用含ATRA的方案治療。RAR 3’ 端融合事件的鑒定為這一組疾病的分子機(jī)制和治療靶點(diǎn)的研究提供了正確的研究方向。

04首次報(bào)道轉(zhuǎn)座子通過(guò)轉(zhuǎn)座機(jī)制參與病理性白血病融合基因的發(fā)生

既往報(bào)道的白血病融合基因都是人正常蛋白編碼基因之間的融合，主要通過(guò)染色體易位或片段缺失機(jī)制導(dǎo)致。本研究首次報(bào)道轉(zhuǎn)座子通過(guò)轉(zhuǎn)座機(jī)制廣泛參與了三段式RAR融合基因3’ 端融合事件的發(fā)生。因?yàn)檗D(zhuǎn)座子序列極強(qiáng)的多樣性，導(dǎo)致RAR 3’ 融合長(zhǎng)期未被正確鑒定。

本研究是一項(xiàng)由陸道培醫(yī)療團(tuán)隊(duì)發(fā)起的多中心合作研究，由來(lái)自國(guó)內(nèi)29家機(jī)構(gòu)的45名血液學(xué)專家共同參與。三段式融合由陸道培分子醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)開始發(fā)現(xiàn)，并且通過(guò)對(duì)RAR蛋白結(jié)構(gòu)生物學(xué)的解析，闡明其致病的關(guān)鍵分子機(jī)制。來(lái)自全國(guó)多中心的共48個(gè)病例一起驗(yàn)證了這些新的研究發(fā)現(xiàn)，并且基于這些病例描繪了精細(xì)的RAR融合基因圖譜。

陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)的陸佩華、劉紅星和蘇州大學(xué)一附院的陳蘇寧教授是本論文的共同通訊作者；陸道培醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)周曉蘇、陳雪、陳佳琦、曹泮翔和蘇大一附院的文麗君、南昌大學(xué)附院的張長(zhǎng)林、北京大學(xué)人民醫(yī)院的秦亞溱是本論文的共同第一作者。