ASH 2023 中國(guó)之聲丨張弦主任：基于納米抗體的抗BCMA CAR-T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)或難治多發(fā)性骨髓瘤的有效性和安全性

編者按：第65屆美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)于當(dāng)?shù)貢r(shí)間2023年12月9～12日在美國(guó)圣迭戈（San Diego）舉行。作為全球血液領(lǐng)域中規(guī)模最大和內(nèi)容最為全面的血液學(xué)頂級(jí)學(xué)術(shù)盛會(huì)，每年吸引著成千上萬(wàn)名來(lái)自世界各地的專家學(xué)者，分享最前沿的血液學(xué)進(jìn)展和突破性臨床數(shù)據(jù)。在今年的ASH大會(huì)上，陸道培醫(yī)院張弦主任的一項(xiàng)研究入選大會(huì)墻報(bào)展示（摘要號(hào)：2107），該研究探討了基于納米抗體的抗BCMA CAR-T細(xì)胞治療的有效性和安全性?！赌[瘤瞭望》特邀張弦主任對(duì)此進(jìn)行介紹，為難治或復(fù)發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）的治療提供參考。

研究背景

難治或復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM），單純通過(guò)化療和移植，預(yù)后往往較差。10年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)BCMA-CART對(duì)R/R MM有較好的治療效果，但是早年有效率相對(duì)較低，約為60%。近年來(lái)，隨著BCMA-CART細(xì)胞制備工藝的不斷改進(jìn)，治療效果越來(lái)越好。本文探討了基于納米抗體的抗BCMA CAR-T細(xì)胞治療的有效性和安全性（NCT04447573）。

研究方法

SL-BCMA的CAR分子結(jié)構(gòu)由靶向BCMA的雙納米抗體VHH（dVHHs）、CD8α鉸鏈區(qū)、CD8α跨膜結(jié)構(gòu)域（TMD）、共刺激結(jié)構(gòu)域（4-1BB）和CD3ζ結(jié)構(gòu)域組成。其中，dVHHs由兩個(gè)不同短肽連接的VHH組成。dVHHs可以特異性識(shí)別BCMA蛋白并與之結(jié)合。它們共同完成了具有細(xì)胞內(nèi)CD8α跨膜結(jié)構(gòu)域，允許CAR穩(wěn)定地包埋在細(xì)胞膜中。細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域由4-1BB和CD3ζ組成，在雙重信號(hào)刺激下，CAR-T細(xì)胞被激活和擴(kuò)增，從而殺死BCMA+腫瘤細(xì)胞。所有參加BCMA-CART臨床試驗(yàn)的患者，采集自體外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行BCMA-CART細(xì)胞培養(yǎng)。-5天開(kāi)始給予患者 FC清淋化療3天，CART細(xì)胞輸注后，觀察及處理相關(guān)并發(fā)癥。在第一個(gè)月、第三個(gè)月和每三個(gè)月進(jìn)行免疫球蛋白固定電泳、血、尿游離輕鏈、骨髓穿刺和全身PET CT檢查，以評(píng)估療效。

研究結(jié)果

自2021年4月至2023年5月，我院21例難治和復(fù)發(fā)多發(fā)性骨髓瘤患者接受了SL-BCMA CAR-T治療，其中男性10例，女性11例。中位年齡為57歲（30-73歲）。其中漿細(xì)胞白血病2例，間變性漿細(xì)胞1例，髓外多發(fā)病灶10例，中樞浸潤(rùn)性導(dǎo)致的癱瘓2例。自體移植后復(fù)發(fā)10例，同種異體移植后復(fù)發(fā)1例。異常高危染色體異常如t（4；14）（p16；q32）、t（14；16）（q32；q23）等7例，TP 53突變3例。其中19例的BCMA中位表達(dá)率為53.3%（18.5%-100%），其余兩例不表達(dá)BCMA。輸注BCMA CART細(xì)胞的中位劑量為1*106/Kg（0.3-2*106/Kg）。

21例患者經(jīng)過(guò)SL-BCMA CART后1個(gè)月的總有效率（ORR）為95%（20/21），完全緩解率（CR率）為38%（8/21）。三個(gè)月時(shí)可評(píng)估的20名患者中， ORR率為95%（19/20），CR率為80%（16/20）。中位緩解維持時(shí)間（DOR時(shí)間）為11個(gè)月。一名患者在第一個(gè)月時(shí)未緩解，第二次輸注BCMA-CART后達(dá)到部分緩解。3月評(píng)估時(shí)，一名患者在大約2.5個(gè)月時(shí)由于肺部感染死亡。一名患者復(fù)發(fā)（接受挽救的異基因造血干細(xì)胞移植）。長(zhǎng)期隨訪中，7例死亡病例中，2例死于疾病控制期間的感染，5例死于疾病進(jìn)展。

△長(zhǎng)期隨訪結(jié)果

副作用方面，6例出現(xiàn)2級(jí)CRS，1例出現(xiàn)3級(jí)CRS。僅1例發(fā)生1級(jí)神經(jīng)毒性。

研究結(jié)論

BCMA-CART對(duì)于難治或復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤是一項(xiàng)新的有效治療手段，并且隨著CART制備技術(shù)的改進(jìn)，治療效果越來(lái)越好。本項(xiàng)臨床試驗(yàn)說(shuō)明，基于納米技術(shù)的BCMA CART的有效率高達(dá)95%，而且安全性好。并且，這項(xiàng)技術(shù)可用于高危患者，如髓外多發(fā)病灶、細(xì)胞遺傳學(xué)高危人群和漿細(xì)胞白血病，并具有良好的療效。