EHA 2021 熱點專訪 | 王卉主任：揭秘急性白血病移植后復發(fā)的免疫逃逸

2021年6月17日，陸道培醫(yī)療集團檢驗科副主任（副院長級）、流式細胞室主任王卉接受來自血液腫瘤學視頻雜志（ The Video Journal of Hematological Oncology，www.vjhemonc.com)邀請，做了EHA熱點展示內(nèi)容的專訪。王卉主任作為通訊作者，此次會議有兩篇墻報展示，本次采訪介紹的是急性白血病移植后復發(fā)患者HLA表達下調(diào)與微小殘留病（MRD）持續(xù)性的關系，流式細胞室宮美維為第一作者。

免疫時代，復發(fā)依舊是主要問題

眾所周知，現(xiàn)在的時代是免疫的時代，各種靶向治療和靶向藥物層出不窮，給腫瘤患者帶來希望。但是復發(fā)依舊是主要問題，復發(fā)機理很復雜，其中免疫學機制是最近幾年新的發(fā)現(xiàn)，而對這些機制的深度研究，有助于早預防早治療，以及采取有效的針對性治療。

最新研究發(fā)現(xiàn)HLA與復發(fā)關系密切，其中有三個主要因素：HLA基因組丟失、HLA-II類抗原表達下調(diào)，T細胞抑制性分子上調(diào)。在不同腫瘤中發(fā)生率有差別，甚至不同移植類型也有差異。HLA基因組丟失需要二次移植，而HLA表達下調(diào)可能會通過使用干擾素γ逆轉。T細胞抑制性分子中，研究最多并且已經(jīng)取得臨床效果的是針對PD1/PDL1傳導通路的靶向治療。

急性病白血病復發(fā)機制的研究

上述機制在實體瘤中研究較多，在急性白血病中鮮有研究。為此，王卉主任團隊進行了這項工作。

2015年到2020年，河北燕達陸道培醫(yī)院共進行了2581例異基因造血干細胞移植，選取其中32例移植后復發(fā)病例進行研究，其中70%為半相合移植病例，急性髓系白血?。ˋML）占60%，其余為B細胞急性淋巴細胞白血?。˙-ALL）、T-ALL和混合白血病。所有患者初治和復發(fā)都做了HLA-II類抗原 (HLA-DR 和/或 HLA-DRDPDQ) 的流式細胞術檢查，6例患者同時進行了HLA-I類抗原（HLA-ABC）檢測。初治時均同時進行了染色體和基因組學檢測，11例患者（34%）復發(fā)時使用二代測序（NGS）方法做了HLA基因位點檢測。中位觀察時間為722天  (0-1950 天),中位復發(fā)時間為239天（30-1290天）。43.75%的患者出現(xiàn)了 HLA-II類抗原表達下調(diào)，與NGS檢測結果一致。并且HLA下調(diào)程度越大，MRD持續(xù)時間越長 。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，50% (5/10)的AML患者在初治時候有3號染色體異常，這些患者更易于發(fā)生HLA-II類抗原的表達下調(diào)。77%的復發(fā)病例出現(xiàn)新的染色體異常，但是沒有發(fā)現(xiàn)這種異常與HLA-II類抗原表達、基因突變、融合基因的相關性。ALL病例因為例數(shù)太少，未出統(tǒng)計學差異。其中三例患者出現(xiàn)了HLA丟失，丟失HLA-I類、HLA-II類抗原各1例（均為半相合移植患者），還有一例兩者全部丟失（相關相合移植）

免疫學機制的發(fā)現(xiàn)與深入研究為復發(fā)患者的治療提供依據(jù)

王卉主任介紹，HLA-II類抗原下調(diào)發(fā)生率與文獻報道相似，研究中發(fā)現(xiàn)此類患者MRD持續(xù)時間長，也與最近報道的一些相關機理研究相印證。有研究報道，小鼠模型和體外實驗都表明，使用異體淋巴細胞刺激小鼠產(chǎn)生干擾素或者直接用干擾素治療，可以逆轉腫瘤細胞的HLA-II抗原表達下調(diào)。這可能部分解釋了此類患者治療有效，只是需要較長時間的原因。與AML患者3號染色體相關性的問題，是我們首次發(fā)現(xiàn)，文獻中未找到相關報道。三號染色體是個很復雜的染色體，含有2億堿基對，成百上千的基因，其中包括一些免疫檢查點相關基因。可能需要進一步工作研究兩者之間的關聯(lián)性。

總之，我們的工作從免疫學角度發(fā)現(xiàn)，近一半的移植后復發(fā)急性白血病患者存在HLA抗原表達下調(diào)和丟失，其中主要為HLA-II類抗原表達下調(diào)，這些免疫學機制的發(fā)現(xiàn)與深入研究，有望揭示急性白血病免疫逃逸的發(fā)生，更重要的是，這些患者可能根據(jù)檢測結果，采用相關個體化治療獲得二次緩解。